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Cell Host & Microbe | 蚊媒基孔肯雅病毒感染與致命結局相關的病理生理學
基孔肯雅病毒（CHIKV）是一種蚊媒甲病毒，可引起急性、亞急性和慢性人類關節源性疾病，在極少數情況下可導致神經系統并發癥和死亡。迄今為止，部分研究已經闡明了CHIKV與宿主相互作用以及CHIK的發病機制和病理生理。然而大多數致命病例僅在病例報告或系統綜述中進行了簡要描述，與致命結果相關的特征和機制仍然知之甚少。
2024年4月10日巴西、美國和英國的研究團隊在Cell Host & Microbe（IF=20.6）期刊上發表題為“Pathophysiology of chikungunya virus infection associated with fatal outcomes” 的研究型文章。本文結合流行病學、病毒學、組織病理學、細胞因子、分子動力學、代謝組學、蛋白質組學和基因組分析，來研究CHIK致命相關的病毒和宿主因素。
技術路線圖
巴西CHIK死亡的時空動態
2015年1月至2023年6月巴西報告的疑似致命的CHIK病例共909例。在巴西每年的流行期間，疑似CHIK病例總數與每年疑似CHIK死亡人數呈正相關。巴西全國累計病死率為每1000例中0.8例死亡，巴西各州病死率為每1000例中0至2.2例死亡。
圖1. 巴西CHIK死亡的流行病學
CHIK死亡與多器官感染、中樞神經系統損傷和血流動力學障礙有關
收集了32名CHIK死亡者的血清、腦脊液和組織樣本，39名CHIK幸存者的血清樣本以及15名健康者的血清樣本進行分析。通過RT-qPCR測定發現CHIK死亡腦脊液和組織樣本（脾臟、肺、肝臟、心臟、腎臟和大腦）中都檢測到了CHIKV RNA載量。組織病理學結果表明，CHIK死亡者腦部廣泛損傷（例如缺氧性去極化、血管周圍單核浸潤、壞死和出血）和腦、肺、脾和腎的血流動力學異常（例如血管充血和水腫）。
圖2. 研究設計、病毒載量和組織病理學分析
細胞因子和代謝組譜提示CHIK死亡者促炎反應和血流動力學休克加劇
通過細胞因子定量發現，與CHIK幸存者和健康者相比，CHIK死亡者血清的促炎細胞因子和趨化因子（包括IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-ɑ、GM-CSF、CCL-2）水平顯著更高。血清代謝組結果表明，CHIK幸存者和死亡者差異表達的代謝物大多與膜形成、細胞內信號傳導以及血流動力學和穩態過程有關。其中，與CHIK幸存者組相比，CHIK死亡中的幾種脂肪酸（肉堿）、甘油脂（TG）和N-酰基酰胺水平更高。
圖3. CHIKV患者的細胞因子反應和代謝組學特征
蛋白質組學分析提示CHIK死亡的止血和免疫系統通路失調
液相色譜-質譜聯用蛋白質組學分析發現，與健康組相比，CHIK患者在死亡和幸存結局方面具有顯著不同的蛋白質組學特征。與CHIK幸存者相比，共有36種蛋白在CHIK死亡者中發生了改變，這些蛋白參與止血途徑（血小板脫顆粒、補體和凝血級聯、凝血級聯）和免疫途徑（中性粒細胞脫顆粒、氨基酸生物合成、糖酵解/糖異生、翻譯后蛋白磷酸化）。
圖4. 具有不同疾病結局的CHIK患者的蛋白質組學特征
CHIK病例由中東部-南非譜系引起，E2包膜糖蛋白的單個突變可能會增加病毒粒子與MXRA8受體的結合
通過基因組測序和系統發育分析發現，導致CHIK死亡和幸存基孔肯雅病毒是中東部-南非譜系（ECSA），并且在CHIK死亡患者組織和生物體液中鑒定到多達3個與組織嗜性相關的潛在單核苷酸多態性（SNP）。對CHIKV與關節炎源性甲病毒受體MXRA8進行分子動力學模擬，E2包膜糖蛋白（E2-H242）的單個突變可能會增加病毒粒子與MXRA8受體的結合。
圖5. 巴西CHIKV-ECSA的系統發育、宿主內多樣性和分子動力學
CHIKV穿過血腦屏障進入腦實質
在體外血腦屏障（BBB）模型中，CHIKV感染的白細胞或單獨的CHIKV可以以依賴于趨化因子CCL-2 和粘附分子PECAM-1的方式穿過BBB，這提供了對CHIKV進入CNS的機制的見解，并可能導致神經系統并發癥。
圖6. 人類血腦屏障模型中基孔肯雅病毒感染期間的白細胞跨內皮遷移
CHIKV破壞了BBB的完整性
在未感染（模擬）和CHIKV感染條件下對原代人腦微血管內皮細胞（BMVEC）進行了免疫熒光分析，發現少部分BMVECs易受CHIKV感染，并且CHIKV感染破壞了細胞連接蛋白PECAM-1和ZO-1。
圖7. 基孔肯雅病毒感染期間原發性人腦微血管單層的破壞
小結
本研究結果表明，與幸存者相比，CHIK致命與多器官感染、中樞神經系統損傷以及血清促炎細胞因子和趨化因子水平升高有關。CHIK致命的組織病理學、代謝物和蛋白質組學特征揭示了血液動力學紊亂和免疫反應失調。CHIKV感染損害血腦屏障的完整性，其滲透性增加和緊密連接蛋白表達改變證明了這一點。本研究提高了對CHIK病理生理和致死性感染原因的理解。
參考文獻
de Souza WM, et al. Pathophysiology of chikungunya virus infection associated with fatal outcomes.?Cell Host & Microbe. 2024.
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